细胞修复DNA有“工具箱”——2015年诺贝尔化学奖解读

    本报记者  刘园园

    从一个细胞到另一个细胞，从这一代人到下一代人，决定人类生长的基因信息在我们体内流淌了千万年。它们每天都会遭到紫外线辐射、自由基和其他致癌物质的伤害，并不断地发生自发的变化，然而却神奇地完好无缺。

    这些遗传物质之所以没有乱成一团，是因为大量的分子系统在持续不断地监测并修复着我们的DNA。托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔因描绘并解释了DNA的修复机制而荣获2015年诺贝尔化学奖。

    托马斯·林达尔与碱基切除修复机制

    “DNA到底有多稳定？”林达尔在上世纪60年代末就发出了这样的疑问。那个时候，科学界相信DNA分子是极其稳定的。

    但林达尔通过开创性的实验证明，DNA在经历着缓慢但十分明显的衰老。他认为，基因组每天都会遭遇成千上万灾难性的伤害，而这种伤害的频繁程度无法解释人类在地球上的繁衍生息，因此，我们体内肯定有修复DNA缺陷的分子机制。

    在这种想法的指引下，林达尔开始从细菌的DNA中寻找修复酶。DNA的一种缺陷是，胞核嘧啶很容易就失去一个氨基，这会导致基因信息的改变。在DNA的双螺旋中，胞核嘧啶和鸟嘌呤往往成对出现，但是当氨基消失时，受损的胞核嘧啶会与腺嘌呤组对，因此如果这种缺陷得以持续，DNA在进行复制时就会出现变异。林达尔意识到，细胞一定会有蛋白来抵消这一过程，后来他发现了一种可以移除受损的胞核嘧啶的细菌酶。

    这一发现成为35年的科研工作的开始。此后，林达尔检测了细胞“工具箱”中多种用来进行DNA修复的蛋白，并一点一点地拼出了“碱基切除修复”机制的全景图。1996年，林达尔成功地在试管内重现了人体内的DNA修复过程。

    保罗·莫德里奇与DNA错配修复机制

    “你应该研究一下关于DNA的东西。”1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因发现DNA双螺旋结构而荣获诺贝尔奖后，莫德里奇的父亲、一位生物学老师对他说。几年后，“关于DNA的东西”成为莫德里奇人生的核心。

    上世纪70年代末，莫德里奇对DAM甲基化酶发生兴趣。DAM甲基化酶可以将甲基原子团连接到DNA上。他发现，这些甲基原子团扮演着“路标”的作用，帮助一种特殊的限制性内切酶在DNA链的正确位置划出切口。

    几年后，另一位叫做马修·梅塞尔森的科学家发现，甲基原子团可能还有另一种指示功能：当DNA出现错配的碱基时，甲基原子团可以帮助细胞识别在纠正错误时应该以哪条DNA链为模板。莫德里奇与梅塞尔森的科研领域自此交汇，他们通过共同研究发现，当DNA出现碱基错配时，会不断纠正没有甲基原子团的那条链。他们总结，DNA错配修复是DNA发生复制时一种自然的过程。

    对莫德里奇来说，这一发现开启了大约10年的系统性研究，他研究了一个又一个参与DNA错配修复的酶。上世纪80年代末期，莫德里奇成功地在试管中展示了复杂的分子修复机制，并深入研究了人体内的DNA修复机制。

    阿齐兹·桑贾尔与核苷酸切除修复机制

    在科研生涯的早期，桑贾尔对一种现象尤其感到困惑：当细菌暴露在致命的紫外线辐射下时，如果用可见蓝光照射它们，它们会突然恢复。他非常好奇：在这一神奇的效应背后，有什么样的化学机制？

    1976年，桑贾尔发现了可以修复紫外线伤害的酶——光裂合酶，并让细菌产生足够的光裂合酶。这一研究结果呈现在他的博士论文中，然而并没有引起人们的注意。

    后来，其他科学家又发现了一种在黑暗环境中起作用的系统，也就是说，细菌有两种修复紫外线伤害的机制。之后桑贾尔开始研究这种系统的分子机制，并在几年后成功地识别出了在这种系统中起作用的uvrA、uvrB和uvrC酶。

    桑贾尔运用开拓性的试管实验发现，这些酶可以识别紫外线伤害并在DNA链上划出两个切口——分别位于受损部位的两端，之后一个包括受损部位在内的12到13个核苷酸就会被移除。

    由此，桑贾尔发现了“核苷酸切除修复”机制，这一发现完全改变了该研究领域。此后，桑贾尔对人体内的“核苷酸切除修复”机制进行了研究，并发现人体内存在与光裂合酶类似的酶来帮助我们调节生物钟。

    我们体内有个修复DNA错误的“工具箱”：有很多蛋白在不断监测和校对这些基因，并修复它们出现的缺陷。托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔都发现了这个“工具箱”，并分别独立地找出了我们体内不同的DNA修复“工具”。“这三位科学家在分子水平上描绘了这些基本机制，他们的系统性研究对理解细胞的工作机制作出了决定性贡献。与此同时，也让我们理解了几种遗传性疾病的原因，以及癌症和衰老背后的机制。”瑞典皇家科学院诺贝尔奖评选委员会在解释他们获奖原因时评价道。